AlphaFold 2 es la red neuronal de DeepMind que predice la forma tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos y de un alineamiento con secuencias emparentadas. Se presentó en 2020 en la competencia CASP14 y se publicó en Nature en 2021 (Jumper et al., 2021).
El problema
Una proteína es una cadena de aminoácidos (hay 20 tipos) que se pliega en una estructura tridimensional, y esa forma decide qué hace (Real Academia Sueca de Ciencias, 2024a). Determinarla experimentalmente lleva meses o años: en 2021 se conocían las estructuras de unas 100.000 proteínas distintas, frente a miles de millones de secuencias (Jumper et al., 2021, p. 583). Predecir la estructura a partir de la secuencia llevaba más de cincuenta años abierto, y la competencia bienal CASP lo evalúa a ciegas, con estructuras recién resueltas y todavía no publicadas (2021, p. 583).
Cómo funciona
La entrada no es solo la secuencia: el sistema busca proteínas emparentadas en bases genéticas y arma un alineamiento múltiple (MSA); también puede usar como plantillas estructuras parecidas ya resueltas (Jumper et al., 2021, p. 585). El alineamiento importa porque guarda historia evolutiva: las correlaciones entre posiciones que mutan juntas delatan residuos que se tocan (2021, p. 583).
El tronco son 48 bloques llamados Evoformer, que actualizan a la vez dos representaciones: una del alineamiento (secuencias × residuos) y otra de pares (residuos × residuos). Los autores lo plantean como inferencia sobre un grafo cuyas aristas son pares de residuos cercanos (2021, p. 585). Hay autoatención por filas y por columnas del alineamiento, un producto externo que pasa información del alineamiento a los pares y actualizaciones «triangulares»: para que una tabla de distancias pueda ser una estructura real tiene que respetar, entre otras cosas, la desigualdad triangular (2021, p. 586).
El módulo de estructura, ocho bloques que comparten pesos, trata cada residuo como un cuerpo rígido (una rotación y una traslación) que arranca en el origen y se va acomodando. Su pieza clave es la atención de punto invariante: a las consultas, claves y valores de la atención habitual les agrega puntos en 3D expresados en el marco local de cada residuo, de modo que el resultado no cambia si se rota o se traslada la proteína entera (2021, pp. 585, 587). La salida son las coordenadas de todos los átomos pesados y una confianza por residuo (pLDDT), y todo el resultado vuelve a entrar en la red tres veces para refinarse: el «reciclado» (2021, p. 585).
Se entrenó con estructuras del Protein Data Bank (PDB) publicadas hasta el 30 de abril de 2018 (Jumper et al., 2021) y luego, por autodestilación, con unas 350.000 estructuras que la propia red había predicho con alta confianza (2021, p. 587).
Qué cambió
Frente al Transformer original, los «tokens» son residuos y lo que más importa es la relación entre pares; la geometría entra como sesgo inductivo. La primera versión de AlphaFold (CASP13, 2018), que Buckner (2024) cuenta entre los éxitos de las redes convolucionales profundas (2024, p. 119), era según sus autores «a completely different model» (Jumper et al., 2021, p. 584). En CASP14, la mediana del error de AlphaFold 2 en el esqueleto de la proteína fue de 0,96 Å, contra 2,8 Å del segundo mejor método; un átomo de carbono mide unos 1,4 Å (2021, p. 584).
En 2024, Hassabis y Jumper recibieron la mitad del Premio Nobel de Química «for protein structure prediction»; la otra mitad fue para David Baker, por el diseño computacional de proteínas (Real Academia Sueca de Ciencias, 2024a).
Formas
AlphaFold 3 (2024) cambia el Evoformer por un «Pairformer» que procesa mucho menos el alineamiento, y el módulo de estructura por uno de difusión, pariente del de los generadores de imágenes. Así predice complejos de proteínas con ADN, ARN, moléculas pequeñas e iones (Abramson et al., 2024, pp. 493–494). Al volverse generativo ganó un vicio: puede inventar estructura plausible en regiones que no la tienen (2024, p. 496). Al publicarse, solo podía usarse a través de un servidor web no comercial (2024).
Límites
La precisión cae mucho cuando el alineamiento tiene menos de unas 30 secuencias, y el modelo rinde peor con cadenas cuya forma depende de sus compañeras en un complejo (Jumper et al., 2021, p. 588). Como los demás predictores de este tipo, devuelve estructuras estáticas como las del PDB, no el comportamiento dinámico de las moléculas en solución (Abramson et al., 2024, p. 498). Predice dónde termina la cadena, no cómo llega ahí.